בעת רדיפות החסידים בווילנא, כתב להם רבינו הזקן מכתב מרגש עד מאוד (נדפס במן המעין), ובו הוא משווה את ההתנגדות לחסידות להתנגדות האדירה של גאוני הדור אל הרמב"ם! והוא מבטיח כי סוף ההתנגדות להיכשל, כפי שנכשלה אז.
ההתנגדות לרמב"ם נבעה משתי סיבות: א. כלפי ספרו "משנה תורה", שבו אינו מביא מקורות לפסקיו אלא מכריע מדעתו, ואף הגדיל לכתוב כי "אדם לומד בזה החיבור ואינו צריך לספר אחר בעולם". ב. התנגדות למורה נבוכים, שבו הוא מצטט את ההשקפות של אריסטו והוגי הדעות המוסלמים, והדבר גרם לדאגה אצל גדולי הדור, שחששו כי הנוער יראה היתר ללמוד פילוסופיה זרה.
כידוע, בשיא ההתקפות נגד הרמב"ם, אספו מתנגדיו את ספר המדע וספר 'מורה הנבוכים' בעיר פריז והועלו על המוקד!